Miniórganos que revolucionan el conocimiento sobre la COVID
Estructura de un organoide cerebral fabricado en Río de Janeiro.
Imagina tomar un puñado de células humanas de diferentes tipos y, después de una serie de procedimientos, transformarlas en un órgano en miniatura, que funciona y puede ser observado a simple vista.
Esto ya es posible hoy: los miniórganos (u organoides, nombre preferido entre los científicos) son una herramienta poderosa, que ayuda a comprender cómo el SARS-CoV-2, el coronavirus responsable de la pandemia actual, causa daños en diferentes partes de nuestro cuerpo.
Gracias a esta tecnología, los expertos evaluaron varios tratamientos posibles y entendieron rápidamente que la covid-19 no era solo una enfermedad que afectaba al sistema respiratorio, sino que tenía repercusiones en el corazón, intestino, riñones e incluso en el cerebro.
¿Pero cómo se crea un miniórgano? ¿Y qué ventajas tiene en comparación con otros métodos más antiguos, como los cultivos celulares y las cobayas de laboratorio?
Volver al pasado para proyectar el futuro
La materia prima básica para la construcción de un organoide son las células simples presentes en la piel o el sistema urinario. Tras la selección, los científicos realizan un procedimiento que hace que estas unidades se conviertan en células madre.
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"Es como si esas células retrocedieran en el tiempo. A través de una transformación genética se vuelven células madre nuevamente", señaló la neurocientífica Marília Zaluar Guimarães, del Instituto D'Or de Investigación y Educación, en Río de Janeiro (IDor).
La descripción de este proceso biológico y la tecnología capaz de hacerlo factible le valieron al británico John Gurdon y al japonés Shinya Yamanaka el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2012.
Pero esa es apenas una parte de la historia. Después de que las células "retroceden en el tiempo", es preciso realizar otro paso. "Hacemos que estas células madre se diferencien y se especialicen nuevamente", agregó Guimarães, quien también es profesora de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) en Brasil.
En otras palabras, es posible tomar una célula de la piel y, siguiendo unos pocos pasos, lograr una metamorfosis para que se convierta en una neurona o en un glóbulo rojo.
La gran ventaja es que los organoides no son solo un montón de células que pueden ser analizadas con la ayuda de un microscopio. Hablamos aquí de formaciones más complejas, que agrupan a más de un tipo de célula y, a menudo, son visibles a simple vista. Realmente se trata de un órgano en escala reducida.
"Los minicerebros, por ejemplo, son esféricos, pero no tienen la misma forma que el órgano real. Lo que nos permite saber que esa estructura se asemeja al original son sus características celulares y bioquímicas", explicó el biólogo Daniel Martins de Souza, de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) en Brasil.
Los orígenes
En una perspectiva histórica, la posibilidad de construir miniórganos es muy reciente. Los científicos solo han podido avanzar significativamente en este tema en los últimos 10 años.
Pero en este período breve los organoides ya hicieron grandes contribuciones a la ciencia. Uno de los mayores ejemplos de esto ocurrió durante la epidemia de Zika, que preocupó al mundo en 2015 y 2016.
Transmitido por la picadura del mosquito Aedes aegypti, el virus causa síntomas relativamente simples, como fiebre baja, dolor y enrojecimiento de los ojos.
Pero la explosión de casos de microcefalia (cuando el bebé nace con un cráneo y un cerebro más pequeños de lo habitual) en la región noreste del país fue una señal de alerta: ¿podría una infección de zika durante el embarazo estar relacionada con esta complicación grave?
La sospecha se confirmó gracias a la investigación con organoides. En el laboratorio, un equipo liderado por el neurocientífico Stevens Rehen, de UFRJ e IDor, utilizó minicerebros para demostrar que el Zika en realidad afecta las células del sistema nervioso e inhibe su crecimiento, provocando el síndrome congénito asociado con la infección, que causa microcefalia y otros problemas de salud en los bebés.
"Esta fue la primera vez que se utilizó el modelo de los organoides para comprender una enfermedad viral", recordó Guimarães.
Las ventajas
En las últimas décadas, los cultivos celulares y las cobayas han sido los principales medios para realizar estudios preliminares con candidatos a fármacos o vacunas.
La idea es comprender cómo actúan estas nuevas moléculas a una escala menor y más controlada antes de pasar a los ensayos clínicos con seres humanos.
Estas metodologías también permiten comprender cómo una determinada enfermedad afecta al organismo, aunque sea en forma simplificada.
Pero las alternativas más antiguas tienen una serie de limitaciones, comenzando por su propia simplicidad, que no reproduce las mismas características de la vida real.
"Los organoides, en cambio, están compuestos por diferentes células y tienen una estructura tridimensional. Por eso, tienen funciones más similares a lo que sucede en la realidad", afirmó el experto en farmacéutica Kazuo Takayama, profesor de la Universidad de Kioto en Japón.
En el caso de las cobayas también existe una limitación en la cantidad de animales disponibles para su uso en experimentos. "Es posible cultivar miniórganos en el laboratorio casi infinitamente, por lo que pueden usarse para probar nuevos medicamentos a gran escala", agregó Takayama.
Conocimiento optimizado
Durante una pandemia como la que estamos viviendo, este enfoque moderno también permitió acelerar algunos procesos y obtener información esencial rápidamente.
Sin los organoides, el conocimiento sobre la covid-19 tardaría mucho más en estar disponible. Esto, a su vez, obstaculizaría el avance de la ciencia y retrasaría aún más la llegada de métodos seguros y eficaces de diagnóstico, prevención y tratamiento.
Veamos ejemplos prácticos de cómo sucedió esto en los últimos meses. Ante la emergencia sanitaria mundial, muchos expertos quisieron evaluar si ya existían medicamentos disponibles en el mercado que pudieran combatir el virus o mitigar sus daños.
Muchas de estas terapias se probaron en organoides. Aquellos tratamientos que no funcionaron de inmediato fueron descartados. Y los medicamentos que mostraron algún efecto positivo inicial evolucionaron más rápidamente hacia las siguientes fases de investigación. Imagina cuánto tiempo se ahorró con esta evaluación inicial.
Pero las aplicaciones fueron más allá del área farmacéutica. Investigadores en Japón y Estados Unidos se centraron en los minipulmones y descubrieron que el SARS-CoV-2 invade y destruye células del sistema respiratorio. Esto, a su vez, puede generar una respuesta inflamatoria muy fuerte y dañina para la salud de la persona afectada por la infección.
"En general, los organoides nos permitieron comprender qué células humanas invade el coronavirus y utiliza para replicarse. Nuestro grupo demostró que esto sucede en el intestino, lo que explica los síntomas gastrointestinales que se observan en muchos pacientes", señaron los investigadores Joep Beumer y Maarten Geurts, del Instituto Hubrecht, en Holanda.
Otro experimento realizado en la Universidad de la Columbia Británica en Canadá y en el Instituto de Biotecnología Molecular en Viena, Austria, construyó vasos sanguíneos en miniatura. De esa forma se pudo observar que el virus de la covid-19 invade el endotelio (la capa interna de las venas y arterias).
Esto tiene dos implicaciones principales. El primero es la formación de coágulos que bloquean el paso de la sangre y pueden desencadenar un ataque cardíaco, un derrame cerebral o una trombosis. En segundo lugar, existe la sospecha de que a través de la circulación sanguínea el patógeno puede "filtrarse" a diferentes áreas del cuerpo y afectar otros órganos importantes.
Las iniciativas no terminan ahí. Se sigue trabajando con organoides para evaluar posibles huellas del coronavirus en el hígado, los riñones, el corazón y el cerebro.
Los límites
A pesar de tener tantas ventajas, los organoides no son perfectos y no permiten encontrar todas las respuestas.
"Esta es un área que está dando sus primeros pasos y enfrenta importantes desafíos. Muchas de estas estructuras están hechas con células aún inmaduras, lo que significa que no son 100% comparables a los órganos de un adulto", afirmó Núria Montserrat Pulido, profesora del Instituto de Bioingeniería de Cataluña, España.
La bioquímica Shuibing Chen, de la Universidad de Cornell, en Estados Unidos, destacó la gran variabilidad entre los modelos de miniórganos utilizados por los grupos de investigación.
"Necesitamos estandarizar este material para comprender las aplicaciones de nuestros esfuerzos en el mundo real", advirtió.
La inversión financiera es otra barrera a considerar en este contexto. "Los materiales que utilizamos son caros y estamos trabajando para crear sistemas rentables", añadió Chen.
Souza destacó un impedimento más: los miniórganos son (aún) estructuras aisladas, que no interactúan con otros sistemas del cuerpo humano. Por ello no es posible comprender cómo los efectos del coronavirus en los riñones, por ejemplo, repercuten en el corazón o en el intestino.
"Tal vez en el futuro tendremos diferentes organoides conectados, para que interactúen en el laboratorio", agregó Souza.
Si los organoides ya han aportado tanto conocimiento en sus primeros pasos, imagina lo que podrán hacer cuando sean perfeccionados.